Агрессивные методы лечения рака простаты

Агрессивность рака предстательной железы кроется в геноме

Ученые находят возможную причину агрессивности при раке предстательной железы. Они предполагают, что выявление причины может помочь предсказать агрессивность болезни, улучшить индивидуальные методы терапии и «открыть дверь» для прецизионной (точной) медицины в лечении рака предстательной железы. В исследовании, опубликованном в журнале Cell,  ученые описывают, как проводили исследование геномного варианта, который, как известно, связан с агрессивным раком предстательной железы.

Геномный вариант представляет собой разницу в структурном блоке ДНК, расположенном в хромосоме 19q13, который известен как одиночный нуклеотидный полиморфизм rs11672691. Предыдущие исследования уже связали этот конкретный вариант с агрессивным раком предстательной железы. Но они не объяснили, как это работает на практике.

Рак простаты — это рак, который поражает предстательную железу, расположенную под мочевым пузырем, рядом с прямой кишкой. Уретра, канал, который несет мочу из мочевого пузыря, проходит через середину предстательной железы. Во всем мире рак предстательной железы является вторым наиболее распространенным раком у мужчин.

Агрессивный рак предстательной железы, который не реагирует на другие виды лечения, можно лечить при  помощи препарата иммунотерапии пембролизумаба. Большинство случаев рака предстательной железы прогрессируют медленно, и лечение ранних стадий обычно бывает успешным. Рак обычно поражает мужчин после 65 лет, а у некоторых пожилых мужчин рост опухолей происходит настолько медленно, что проблемы со здоровьем не возникают.

Результаты научной работы

Анализ подтвердил связь между вариантом rs11672691 и агрессивностью заболевания. При дальнейшем исследовании они обнаружили, что определенная агрессивная версия рака простаты rs11672691, называемая гуаниновой аллелью, связана с более высокой экспрессией двух конкретных генов. Два гена — PCAT19 и CEACAM21 — ранее были связаны с ростом клеток и прогрессированием опухолей при раке предстательной железы.

Ученые также обнаружили, что гуанин-аллель rs11672691 влияет на третий ген HOXA2 . Этот ген содержит инструкции для получения белка, который контролирует декодирование PCAT19 и CEACAM21. Используя инструменты для редактирования генов CRISPR / Cas9, исследователи показали, что они могут манипулировать эффектом rs11672691 на PCAT19 и CEACAM21 гена и агрессивность клеток рака предстательной железы.

Выводы

Ученые заключают, что их результаты показывают правдоподобный механизм для rs11672691 при агрессивном раке предстательной железы и, таким образом, закладывают основу для перевода этого вывода в клинику. Вэй предполагает, что в настоящее время необходимы дальнейшие исследования.

Агрессивные методы лечения рака простаты

Авторы другого исследования утверждают, чточастый скрининг после лечения рака простаты не связан с улучшением выживаемости.

Топ-10 вопросов о раке предстательной железы

Рак  простаты является одним из самых часто встречающихся и несколько необычным раковым заболеванием. Чаще он выявляется у мужчин 65-79 лет, но иногда начинает развиваться и в более раннем возрасте – после 45-50 лет. По данным статистики, в последние 10 лет уровень заболеваемости этим онкологическим недугом вырос в два раза и ежегодно обнаруживается более чем у 30 тыс. мужчин.

Рак простаты протекает и лечится несколько иначе, чем другие злокачественные опухолевые процессы.

Первыми признаками его начала могут становиться различные нарушения мочеиспускания: частые позывы, слабая струя мочи, кровь в моче или сперме, жжение в области мочеиспускательного канала, ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря. Такие симптомы не являются специфичными и часто наблюдаются у пожилых мужчин.

Их появление указывает на наличие патологического процесса в предстательной железе, и правильно поставить диагноз в таких случаях может только врач-уролог, проведя ряд дополнительных диагностических обследований.

Необычность протекания рака простаты заключается в том, что это злокачественное новообразование растет очень медленно и длительное время (в течение нескольких лет) совершенно никак себя не проявляет.

Такое скрытое течение может приводить к тому, что недуг выявляется только на III-IV стадии опухолевого процесса, и шанс на выздоровление уменьшается.

Агрессивные методы лечения рака простаты

В большинстве случаев мужчины, начавшие своевременное лечение опухоли, умирают не из-за ракового заболевания, а вследствие других причин. В этой статье мы ознакомим вас с теми вопросами, которые часто возникают у мужчин с этим недугом и которые будет необходимо задать врачу при выявлении рака простаты.

Для предварительной диагностики заболеваний предстательной железы часто применяется такая методика обследования как анализ крови на определение онкомаркера рака простаты – простатического специфического антигена.

Общий ПСА – это специфический белок, который входит в состав тканей железы, и он присутствует в крови у любого мужчины. Повышение его уровня всегда указывает на наличие патологических изменений в этом органе, в т. ч.

и о возможном наличии опухолевого процесса в тканях железы.

Показатели нормы общего ПСА зависят от возраста мужчины:

  • 40-49 лет – до 2,5 нг/мл;
  • 50-59 лет – до 3,5 нг/мл;
  • 70-79 лет – 6,5 нг/мл.

При нормальных показателях ПСА можно не беспокоиться, т. к. в таких случаях результаты анализа указывают на отсутствие опухолевого процесса. Повышение его уровня говорит о том, что в тканях простаты происходят патологические изменения.

Агрессивные методы лечения рака простаты

При таких результатах анализа мужчине необходимо пройти ряд других диагностических исследований для уточнения диагноза, т. к.

Для подтверждения диагноза проводится наблюдение за динамикой повышения уровня общего ПСА и выполняется анализ на свободный ПСА. После этого больному может быть рекомендовано проведение МРТ, ПЭТ-КТ и биопсии с последующим цитологическим исследованием тканей биоптата.

Злокачественное новообразование развивается из тканей железы, и его основная опасность заключается в том, что опухоль способна метастазировать, то есть распространять раковые клетки в другие ткани и органы по лимфатическим и кровеносным сосудам.

Раковое новообразование предстательной железы, в отличие от аденомы, которая является доброкачественной опухолью, растет внутрь органа и сжимает его, растет наружу и не выражается такими яркими симптомами как аденома.

Предлагаем ознакомиться  Канефрон при простатите инструкция по применению

Через определенные промежутки времени урологи оценивают стадию рака простаты, контролируют его развитие и, при появлении необходимости, принимают решение о начале активного лечения.

В большинстве случаев опухоль развивается настолько медленно, что больные с такой раковой опухолью живут долго, и причиной их смерти становятся совсем иные причины. Некоторым на определенной стадии заболевания приходится начинать терапию рака, и в 80% случаев она оказывается эффективной.

При выявлении ракового новообразования в простате вначале проводится определение стадии опухолевого процесса. Эти данные чрезвычайно важны для определения тактики дальнейшего ведения пациента, и для их получения он должен пройти комплексное обследование.

Для диагностики рака предстательной железы применяются следующие методики:

  • пальцевое исследование;
  • трансректальное УЗИ;
  • динамическое наблюдение за показателями анализа на ПСА;
  • биопсия тканей железы с последующим цитологическим анализом биоптата;
  • КТ;
  • МРТ.

Стадия опухоли определяется следующими параметрами:

  • размер новообразования;
  • распространение злокачественных клеток в регионарные лимфоузлы;
  • метастазирование в другие ткани и/или органы.

Агрессивные методы лечения рака простаты

Во всем мире для постановки диагноза рака простаты используется система TNM в сочетании со шкалой Глиссона, отражающая степень злокачественности раковой опухоли, и уровень ПСА. Стадия опухолевого процесса обозначается римской цифрой – от I до IV. Например, при T1N0M0, сумма Глиссона 6 и уровень ПСА 12 нг/мл – такая формулировка соответствует первой стадии рака простаты.

Используемые буквы T, N и M в международной системе TNM обозначают:

  • Т – размеры новообразования;
  • N – распространенность опухолевого процесса на лимфоузлы;
  • М – наличие метастазов.

Раковое новообразование может иметь различную степень агрессивности.

В некоторых случаях новообразование может быть больших размеров, но длительное время не дает метастазов и не прорастает в близлежащие лимфоузлы,  ткани и органы, а в других – опухоль маленьких размеров дает даже отдаленные метастазы. Дальнейшая тактика лечения и прогнозы во многом зависят от степени злокачественности рака.

Для ее определения применяется шкала Глиссона, которая используется во время цитологического исследования после выполнения биопсии тканей предстательной железы.

В ее принцип заложено сравнение степени отличия раковых клеток от нормальных – чем больше такое отличие, тем большее количество баллов присваивается опухоли при постановке диагноза. Во время выполнения биопсии проводится забор двух образцов.

Каждый из них оценивается по шкале Глиссона, а затем результаты суммируются.

Показатели шкалы Глиссона:

  • 6 – наименее агрессивные новообразования, они наблюдаются и не лечатся;
  • 7 – средне-злокачественные новообразования;
  • 8-10 – крайне злокачественные новообразования, нуждающиеся в незамедлительном лечении.

Тактика лечения рака предстательной железы определяется разными параметрами:

  • возраст больного;
  • стадия опухолевого процесса;
  • степень злокачественности новообразования по шкале Глиссона;
  • наличие патологий, мешающих проведению операции или других методик лечения рака.

При выявлении рака простаты у пожилых мужчин часто применяется методика «бдительного ожидания». Как правило, у таких пациентов новообразование является неагрессивным, редко метастазирует, и в таких случаях торопиться с лечением не следует.

Обычно тактика постоянного наблюдения за опухолевым процессом избирается для пожилых мужчин с неагрессивным раком простаты и тяжелыми сопутствующими патологиями, увеличивающими риски развития осложнений после проведения хирургической операции. Если же раковая опухоль выявляется у мужчины до 50 лет и он способен перенести оперативное вмешательство, то большинство специалистов склоняются к выполнению операции, невзирая на стадию опухолевого процесса.

При выявлении рака предстательной железы рекомендуется проконсультироваться у разных специалистов, предварительно узнав отзывы о них, проанализировать все мнения и принять решение о подходящем именно вам лечении. Пациент имеет право выбрать хирурга-уролога и клинику.

Для лечения рака предстательной железы могут рекомендоваться следующие методики лечения или их комбинации:

  • хирургическая операция;
  • радиолучевое лечение;
  • химиотерапия;
  • гормональная терапия.

Способ лечения в первую очередь зависит от стадии злокачественной опухоли. При отсутствии метастазов проводится хирургическая операция, и по протоколу назначается курс радиолучевой и гормональной терапии, а в случаях, когда раковая опухоль уже дала метастазы, предлагается курс приема химиотерапевтических препаратов.

Хирургическое лечение заключается в полном удалении предстательной железы – радикальная простатэктомия. Во время операции одновременно удаляются и близлежащие лимфоузлы.

Такие хирургические вмешательства могут выполняться при помощи обычного скальпеля, микрохирургической роботизированной техники или лазера.

Курс радиолучевой терапии при лечении рака простаты может проводиться путем облучения извне или при помощи такой методики как брахитерапия – введение радиоактивных «зерен» (частиц) в ткани железы. При облучении разрушается структура ДНК злокачественных клеток и происходит их гибель.

Такое лечение опухолевого процесса назначается или при отсутствии метастазов на ранней стадии развития новообразования, или при необходимости подготовки больного к хирургическому вмешательству – для снижения степени злокачественности раковой опухоли.

После проведения операции лучевая терапия назначается для предупреждения распространения опухолевого процесса или для уменьшения болей.

Раковые новообразования в простате способны давать метастазы в регионарные лимфоузлы, костный аппарат, легкие или печень.

ВЫЯВЛЕНИЕ АГРЕССИВНЫХ ФОРМ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Частое проведение скрининговых исследований не уменьшает частоту выявления агрессивного рака простаты

Европейские ученые на основании анализа многих исследований пришли к выводу, чем чаще проводятся скрининговые методы исследования в отношение рака простаты, тем чаще это позволяет диагностировать данное заболевание. Однако это никак не влияет на снижение выявлений агрессивных форм рака.

Результаты этого исследования позволяют дать оценку значимости скрининговых обследований по поводу рака простаты и частоты проведения таких обследований.

Датские и шведские ученые исследовали около 4000 мужчин, которые каждые два года сдавали анализы крови на ПСА в Гротенбурге и другие 13000 мужчин, которые обследовались каждые четыре года в Роттердаме. На момент первого скрининга возрастной показатель их колебался в пределах 55 – 65 лет.

В течение 10-летнего периода, который окончился в декабре 2005 года выявляемость всех форм рака простаты была выше среди шведов, которые обследовались чаще (13%) по сравнению с датчанами, которые обследовались реже — выявляемость у них составила 8%.

Однако, что касается выявления агрессивных и поздних форм рака простаты, различий между этими двумя группами практически не было. Это позволило ученым прийти к выводу, что более частое обследование по поводу рака простаты не способствовало снижению выявления агрессивных форм рака простаты.

Соя

На вопрос о том, как часто необходимо мужчинам обследоваться по поводу рака простаты, руководитель исследования, Моник Руболь Эразмского медицинского центра в Роттердаме ответил, что это сложный вопрос.

Предлагаем ознакомиться  Трансуретральная резекция простаты подготовка последствия техника операции

Исследователи отмечают, что частое проведение тестов на ПСА может привести к увеличению ложной диагностики рака простаты. Важно избежать, как гипердиагностики рака простаты, так и ненужного лечения, когда реально рака нет.

Выявляемость рака простаты значительно возросла с момента начала применения в клинической практике анализа на ПСА в 1980 г. И хотя показатель смертности от рака простаты снизился, еще не ясно, является ли это результатом данного скрининга, как отмечает Американское раковое общество.

Согласно Американскому раковому обществу врачам рекомендуется предлагать проведение ПСА или другого скринингового метода (пальцевого ректального обследования) ежегодно всем мужчинам, начиная с возраста 50 лет.

Идея скринингового обследования заключается в том, что оно позволяет выявить опухоли на ранней стадии, когда их проще всего лечить. Однако Моник Руболь отмечает, что во время скрининга могут выявляться довольно мелкие опухоли, которые заканчиваются ненужным агрессивным медицинским вмешательством.

В Европе скрининговое обследование мужчин на рак простаты проводится не так часто, всего раз в четыре года. Не все ученые согласны с таким положением, так как при этом, по их мнению, можно пропустить заболевание.

(495) 50-66-101 — лечение в Германии — лучшие клиники Германии

Источник xn——6kcbmmeaayf7ahpcf3b2j4f.xn--p1ai

Ведущие британские онкологи предупреждают о том, что врачи при диагностике рака простаты и выборе метода лечения этого заболевания часто допускают серьезные ошибки. В половине случаев так называемого неагрессивного рака он оказывается агрессивным.

При подозрении на рак предстательной железы больной обычно сдает анализ мочи для определения уровня маркера рака ПСА, а также ему выполняют биопсию простаты для лабораторного исследования кусочка ткани, взятого непосредственно из железы.

Основываясь на результатах диагностических процедур, врач определяет стадию и степень агрессивности опухоли и выбирает метод лечения.

Известно, что во многих случаях рак простаты либо вообще не прогрессирует, либо прогрессирует настолько медленно, что больному просто рекомендуют регулярно посещать врача для проверки, не увеличилась ли опухоль.

Это метод, который называется «выжидательное наблюдение и активный контроль», позволяет избежать хирургического вмешательства и связанного с ним риска осложнений.

Однако в случае ошибки врача, принимающего агрессивную форму опухоли за неагрессивную, рак может быстро дать метастазы и привести к тяжелым последствиям для больного.

Как сообщают британские ученые из кембриджского отделения онкологической службы страны (Cancer Research UK Cambridge Institute), количество таких ошибок, которые они обнаружили во время проведения исследования, превышает все допустимые нормы.

Авторы исследования сравнили результаты гистологического исследования раковых опухолей простаты, которые были удалены у 800 больных в клинике при Кембриджском университете.

415 больным ранее в других клиниках был поставлен диагноз «нераспространенный рак предстательной железы» и рекомендовано выжидательное наблюдение, поскольку врачи сочли, что опухоли у этих больных увеличиваются очень медленно. Однако кембриджские ученые обнаружили, что на самом деле у 209 из 415 пациентов имелась агрессивная форма опухоли, а у 131 рак уже распространился за пределы простаты.

Витамин C

«Приходится признать, что существующие методы диагностики рака предстательной железы все еще не позволяют определять степень агрессивности опухоли с необходимой точностью. Это приводит к многочисленным серьезным ошибкам, которые создают прямую угрозу жизни больного», – заключают авторы исследования.

Источник www.health-ua.org

Выяснив генетический механизм агрессивности при раке предстательной железы, исследователи подготовили почву для новых методов лечения на поздних стадиях заболевания.

Рак простаты: что нужно знать

Мы поговорили с онкоурологом, резидентом Высшей школы онкологии и аспиранткой НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Марией Беркут об одном из самых распространенных заболеваний мужской половой системы — раке предстательной железы.

особенность рака предстательной железы (РПЖ) в том, что он медленно развивается. Есть некоторые агрессивные формы, но встречаются они достаточно редко.

Черный тмин и масло черного тмина

По заболеваемости среди мужского населения России рак простаты занимает четвертое место, однако в возрастной группе старше 60 лет он перемещается на первые позиции.

Риск умереть от рака предстательной железы у россиянина колеблется в районе 7,6 %.

К сожалению, я не могу ответить на вопрос: «Что нужно делать мужчинам, чтобы не заболеть данной патологией?» 

Авторы статьи в журнале Clinical Genitourinary Cancer указывают на связь курения с агрессивностью рака предстательной железы и более частыми рецидивами после хирургического лечения. Согласно другому исследованию, мужчины, которые в возрасте от 20 до 49 лет имеют не менее 21 эякуляции в месяц, уменьшают у себя вероятность развития рака простаты на 20%.

У рака предстательной железы не выделяют специфических симптомов. Некоторые пациенты отмечают нарушение мочеиспускания: чувство неполного опорожнения мочевого пузыря или учащенное мочеиспускание ночью. Из-за этого мужчины чаще всего и оказываются в кабинете уролога. Однако такие симптомы могут быть проявлением и других заболеваний мочеполовой системы.

Есть второй вариант — пациенты приходят к врачу с болями в костях таза и позвоночнике, а после диагностики выясняется, что причиной этих проблем являются метастазы рака предстательной железы. Такие случаи в моей практике не редкость.

Показательным является пример из практики американских врачей 70-80-х годов. Тогда пациенты часто обращались к урологу именно по поводу сильных болей в области таза. По результатам обследований у большинства из них обнаруживались метастазы РПЖ в кости.

Предлагаем ознакомиться  Рак простаты неоперабельный

Эту проблему нужно было решать как можно скорее и спасением оказалось внедрение в практику ПСА.

В то время появился метод определения рака простаты по ПСА, он же простатспецифический антиген. ПСА продуцируется здоровыми клетками, и, в больших количествах, раковыми клетками предстательной железы. Именно поэтому высокий уровень маркера связывают с заболеваниями простаты.

Этот тест, одобренный FDA в 1986 году для выявления рецидива или прогрессирования рака предстательной железы произвел революцию именно в скрининге — использование ПСА к началу 90-х годов позволило снизить риск смерти от РПЖ до 3%.Пятилетняя выживаемость после диагностирования рака при помощи ПСА скрининга составляет почти 100%.

                                                          Мария Беркут  Ольга Молостова

ПСА тестирование, как и любой другой метод диагностики, имеет свои свойства. Самыми простыми являются чувствительность — это доля действительно болеющих людей по результатам теста и специфичность — правильная идентификации людей, не имеющих болезни.

 Так, например, если взять пороговый уровень ПСА 4нг/мл, то уровень чувствительности для всех типов рака предстательной железы составит 20%, а для высокоагрессивных вариантов 50%. Если снизить пороговый уровень до 3 нг/мл, то цифры изменятся до 30 и 70% соответственно.

 Со специфичностью же наоборот — она снижается до 85%.

На практике эти свойства влияют на гипердиагностику: пациентам с исходно малоагрессивными опухолями назначают избыточное лечение. Этот эффект может быть минимизирован, если бы лечение не являлось ответом на каждый диагностированный случай РПЖ при помощи ПСА скрининга. В настоящее время такая тактика существует и называется «активным наблюдением».

Например, пациентам с малоагрессивными опухолями нецелесообразно назначать интенсивное лечение, поскольку любое вмешательство имеет свои побочные эффекты и отражается на качестве жизни пациентов.

Кайенский перец

Злокачественная опухоль простаты в большинстве случаев является гормонально-чувствительной, то есть тестостерон способствует росту раковой опухоли предстательной железы.

Поэтому при прекращении его воздействия на простату рост рака может остановиться. 

Сегодня гормональная терапия является основным видом лечения в случае метастатического РПЖ.

Важно отметить, что большинство указанных побочных действий гормональных препаратов встречаются, но заметно реже, чем при хирургической кастрации. Сегодня за счет правильно выбранного режима введения препаратов и их комбинаций лечение переносится пациентом значительно легче.

Это позволяет сохранить у многих мужчин половое влечение и способность к возникновению эрекции.

Цинк

 К сожалению, до сих пор на территории России остаются клиники, которые лечат даже локализованный РПЖхирургическим вариантом гормональной терапии — орхидэктомией, ссылаясь на экономическую целесообразность данного метода.

Второй метод лечения рака предстательной железы — хирургическое вмешательство. Оно включает в себя полное удаление простаты, семенных пузырьков и тазовой клетчатки, содержащей лимфатические узлы.

Технически существует несколько вариантов выполнения данной операции: классический способ открыто, через разрез над лоном, лапароскопически через 3-5 проколов на животе или робот-ассистированной методикой.  При использовании последнего метода вероятность осложнений, связанных с операцией, составляет всего 3 случая на 1000 пациентов.

Для меня, как хирурга, очевидны преимущества хирургической операции над лучевой терапией (третий вариант лечения РПЖ). Это возможность одномоментно удалить все вовлеченные в злокачественный процесс структуры, провести тщательное патоморфологическое исследование, оценить степень агрессивности и распространенности опухоли.

Основной метод борьбы — это правильный выбор варианта диагностики заболевания с учетом вышеуказанных специфичности и чувствительности в необходимой возрастной категории мужчин. Во-первых, скрининг на ПСА не стоит назначать всем подряд.

Например, Американская ассоциация урологов (AUA) рекомендует раннее начало проведения скрининга в случае «семейного типа» РПЖ:  при наличии в первой линии родства одного родственника, заболевшего РПЖ до 65 лет — скрининг рекомендуется начинать с 45 лет; при наличии двух и более родственников первой линии родства — с 40 лет.

Во-вторых, нужно понимать, что данный вид рака чаще всего не является причиной смерти пациента, а скрининг уменьшает смертность на очень маленький процент.

В-третьих, всегда необходима беседа с пациентом.

Готов ли он при наличии повышенного ПСА приступить к следующим пунктам обследования: биопсия простаты и лечение? Знает ли он, что может получить как достоверный результат, так и ложноотрицательный или ложноположительный? А если мужчина настроен на диагностику, то он должен понимать, что повышенный или сомнительно повышенный результат — это рекомендация к последующим действиям, в том числе и к биопсии.

Классическая биопсия простаты — это малоинвазивная процедура, при которой образцы ткани получают из предстательной железы через прямую кишку с целью выявления опухоли.

Процедура достаточно болезненная и неприятная для мужчин, однако может выполняться в амбулаторных условиях.

 Изначально применялась шеститочечная биопсия: врач брал по три образца (биоптата) с каждой доли простаты, однако этот метод пропускает около 30% клинически значимых видов рака. Поэтому, стандартом сейчас считается 12-точечная биопсия, по шесть биоптатов с каждой стороны.

Как проходит это обследование? Пациенту предварительно выполняется мультипараметрическое МРТ — сканирование малого таза, для определения зон вероятно активного рака простаты.

В момент процедуры на экране аппарата УЗИ урологом совмещаются данные с введенного в прямую кишку ультразвукового датчика и записанного МРТ-диска, и с помощью биопсии мы можем прицельно взять подозрительно накапливающие контраст очаги. Благодаря этому мы можем уменьшить количество ложноотрицательных результатов и повысить точность метода.

Во-первых, это все те виды лечения, про которые мы говорили выше. Два других варианта —это активное наблюдение и выжидательная тактика. Очень важно их различать. 

Выжидательная тактика «watchful waiting» — метод выбора наблюдения пациентов, с выявленным РПЖ и серьезными проблемами со здоровьем (сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни легких, почечная недостаточность), с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет. Подобный метод позволяет мужчинам прожить оставшиеся годы без побочных эффектов лечения рака, использованием поддерживающей и симптоматической терапией.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector